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研究胎盤發(fā)育機(jī)制對深入探究人類孕早期特征和女性生殖健康意義重大?？茖W(xué)家通過構(gòu)建“迷你胎盤”（滋養(yǎng)層細(xì)胞類器官）揭示出胎盤發(fā)育過程及其與子宮內(nèi)膜的相互作用。相關(guān)研究成果刊發(fā)在《Cell Stem Cell》（影響因子IF=23.90）上。這項最新成果推開了研究人類早期妊娠的大門，促進(jìn)更好地理解先兆子癇等妊娠疾病，提供預(yù)防及治療的新機(jī)遇。

胎盤（placenta）介于胎兒與母體之間，是維持胎兒生長發(fā)育的重要器官。在整個妊娠期間支撐胎兒，提供氣體交換、營養(yǎng)物質(zhì)和血液供給等，胎盤發(fā)育異常則是造成母體/胎兒死亡的主要原因。

而通過人類孕早期階段研究胎盤發(fā)育機(jī)制的實驗頗具挑戰(zhàn)性，很難從正?；虍惓ＬケP中尋求胎盤與子宮內(nèi)膜相互作用過程的詳細(xì)機(jī)制。幸運(yùn)的是，伴隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，“類器官”逐漸成為體外研究的絕佳場所，這為人類胎盤研究提供了新思路和新工具。

近日，劍橋大學(xué)的科學(xué)家Ashley Moffett與Friedrich Miescher Institute（弗里德里?！っ仔獱柹镝t(yī)學(xué)研究所）的研究人員合作，在《Cell Stem Cell》發(fā)表研究論文[1]，指出通過構(gòu)建“迷你胎盤”（滋養(yǎng)層細(xì)胞類器官）揭示出胎盤發(fā)育過程及其與子宮內(nèi)膜的相互作用。該研究還通過單細(xì)胞RNA 測序（scRNA-seq）技術(shù)，確定了一組人類子宮自然殺傷細(xì)胞（uNK Cells）產(chǎn)生細(xì)胞因子。這些發(fā)現(xiàn)將有助于科研人員更好地理解妊娠期間胎盤的發(fā)育情況，并可能在未來治療先兆子癇等妊娠期疾病。

△ 科學(xué)家們在實驗室培養(yǎng)出“迷你胎盤”，并利用它們來揭示妊娠早期階段胎盤發(fā)育情況。

01

突破研究模型桎梏

“迷你胎盤”助力妊娠期疾病研究

胎盤早期發(fā)育，是關(guān)乎妊娠能否成功的關(guān)鍵，對研究人員而言，這也是一個極具挑戰(zhàn)的高難度實驗。

胎盤植入子宮內(nèi)膜，通常被描述為“人類發(fā)展的黑匣子”。

本研究作者之一，來自劍橋大學(xué)病理學(xué)系A(chǔ)shley Moffett教授指出，大多數(shù)主要的妊娠疾?。ㄈ缦日鬃影B、死胎、生長受限等）都取決于胎盤在最初幾周的發(fā)育情況。在此期間，子宮內(nèi)膜細(xì)胞和胎盤細(xì)胞之間的相互作用（尤其是增加母體對胎盤的血液供應(yīng)），決定了胎兒的生長發(fā)育，影響著妊娠是否成功。

先兆子癇（子癇前期，preeclampsia）是一種妊娠期特有的、具有較大危害的多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病。該病有可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，甚至胎盤早剝、胎死宮內(nèi)，還可能導(dǎo)致新生兒窒息；對孕婦而言，可能會出現(xiàn)腦出血、腦梗，視力低下，嚴(yán)重者甚至失明。

先兆子癇發(fā)病率約為4—6%，尤其在初產(chǎn)婦中，發(fā)病率更是高達(dá)1.5-2倍。嚴(yán)重威脅著胎兒和孕婦的的生命健康，一旦發(fā)現(xiàn)，需要及時就診和治療。

在過往的研究中，科學(xué)家們對胎盤和子宮之間的相互作用了解甚少，一定程度上限制了對人類胚胎深入研究。

而這項創(chuàng)新實驗中，研究團(tuán)隊利用“滋養(yǎng)層細(xì)胞”培育出“迷你胎盤”，與早期胎盤非常接近。成功揭開了孕早期階段研究的“迷思”，進(jìn)一步提升了對女性生殖健康的理解。

△ 胎盤類器官（中間的圓圈）。滋養(yǎng)層細(xì)胞從類器官中侵入，類似于妊娠早期侵入子宮的胎盤細(xì)胞。圖片來源：Friedrich Miescher Institute/University of Cambridge

在此前的研究中，該團(tuán)隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增加先兆子癇等疾病風(fēng)險的基因或保護(hù)基因。這些研究強(qiáng)調(diào)了在子宮內(nèi)獨(dú)特的免疫細(xì)胞的重要作用，這些細(xì)胞被稱為“子宮自然殺傷細(xì)胞"（uNK Cells）”，它們聚集在子宮內(nèi)膜的胎盤植入部位，這些細(xì)胞介導(dǎo)子宮內(nèi)膜和胎盤細(xì)胞之間的相互作用。

動物模型研究表明，uNK細(xì)胞影響動脈重塑和滋養(yǎng)層侵襲。而在最新研究中，科學(xué)家將 uNK 細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)應(yīng)用于滋養(yǎng)層類器官，以便這些類器官能夠模擬胎盤植入的條件。

該研究確定了對于滋養(yǎng)層類器官發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子將有助于成功植入，使胎盤植入子宮并轉(zhuǎn)化母親的動脈。

△ 研究人員通過“迷你胎盤”類器官模型發(fā)現(xiàn)一組uNK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子——XCL1、CSF2、CSF1和CCL5，表明了uNK細(xì)胞和滋養(yǎng)層之間最佳免疫相互作用如何提高繁殖成功的機(jī)制。

“這是我們知道的唯一一次正常細(xì)胞侵入并轉(zhuǎn)化動脈的情況，并且這些細(xì)胞來自另一個個體——嬰兒?！盡offett教授表示，如果這些細(xì)胞不能正常植入，子宮動脈就無法打開，胎盤和嬰兒就會缺少營養(yǎng)和氧氣，導(dǎo)致懷孕后期出現(xiàn)問題，胎兒缺乏足夠的血液供應(yīng)，從而發(fā)育停滯甚至死亡。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了幾個調(diào)節(jié)血流和幫助植入的基因，Moffett教授說，這為未來更好地研究先兆子癇等妊娠疾病奠定了理論基礎(chǔ)。

△ 顯示妊娠早期胎盤中關(guān)鍵細(xì)胞類型的圖表，顯示了母體 uNK 細(xì)胞和胎兒 EVT （絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞）之間的相互作用。

綜上，這個被稱為“滋養(yǎng)層細(xì)胞類器官”的迷你胎盤，為研究人類早期妊娠推開了新世界的大門，幫助我們更好地理解細(xì)胞介導(dǎo)子宮內(nèi)膜和胎盤細(xì)胞之間的相互作用。有望為更好地理解先兆子癇等妊娠疾病提供科學(xué)依據(jù)，提升對女性生殖健康的理解，促進(jìn)人類早期胚胎階段研究的不斷深入。

02

類器官立大功

為女性生殖健康開辟新策略

從iPSC技術(shù)到干細(xì)胞衍生類器官，人類逐漸突破過往的研究瓶頸，試圖尋求更高維度認(rèn)知疾病，治愈疾病的可行策略。

“類器官”研究平臺在很大程度上可以模擬目標(biāo)組織或器官的遺傳特征和表觀特征，被認(rèn)為在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。

得益于類器官技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有卵巢、子宮頸、子宮內(nèi)膜等類器官模型的出現(xiàn)，這些技術(shù)突破為深入研究女性生殖健康相關(guān)疾病更添研究良策。

卵巢類器官

卵巢對于女性的重要意義不亞于子宮，學(xué)術(shù)界對于卵巢的相關(guān)研究，一直苦于缺乏基礎(chǔ)研究模型而舉步維艱。

2023年，由美國哈佛大學(xué)的科學(xué)家聯(lián)合杜克大學(xué)，創(chuàng)造出第一個全人源卵巢類器官，成功復(fù)制了人類卵巢器官的許多關(guān)鍵功能，可以支持卵細(xì)胞成熟、發(fā)育卵泡并分泌性激素。

△ 人卵巢類器官中發(fā)育6天（左）和26天（右）的卵泡樣結(jié)構(gòu)

值得關(guān)注的是，這項新方法[2]整個培養(yǎng)過程僅僅花了5天時間！這標(biāo)志著人類在女性生殖健康研究領(lǐng)域邁出了重要一步，為開發(fā)治療不孕癥、卵巢癌等疾病帶來新療法。

宮頸類器官

提到子宮頸就不得不說人盡皆知的HPV（人類乳頭瘤病毒），作為宮頸癌的最大威脅，具有重要的研究意義。

為了克服目前缺乏合適的上皮原代細(xì)胞模型來概括人類宮頸外分層上皮和模型疾病的發(fā)展，Nature子刊的研究[3]指出，從健康供體中分離出的宮頸癌干細(xì)胞被嵌入Matrigel（基質(zhì)膠）中以培養(yǎng)3D類器官。通過在患者的外子宮頸類器官中建立衣原體和HPV共同感染模型，可揭示不同的細(xì)胞重編程。

△ 活檢生成宮頸類器官和干細(xì)胞培養(yǎng)物的示意圖

借助這個體外模型，科學(xué)家研究了宮頸生物學(xué)的各個方面，包括細(xì)菌、病毒感染和合并感染的影響及其分子機(jī)制，為治療宮頸癌等女性常見癌癥，提供了新的研究模型和借鑒思路。

子宮內(nèi)膜微環(huán)境類器官

子宮，是孕育生命、分泌激素、維持正常月經(jīng)的重要場所。

然而子宮內(nèi)膜的異常會引發(fā)（諸如月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、異常子宮出血、子宮內(nèi)膜炎、子宮腺肌病、不孕癥等）女性生殖系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)的2D成像在一定程度上限制了科學(xué)家對子宮內(nèi)膜形狀及子宮微環(huán)境的復(fù)雜性的評估，制約了相關(guān)疾病的深入研究。

麻省理工學(xué)院（MIT）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，通過建立新的合成細(xì)胞外基質(zhì)，可以設(shè)計出一種3D子宮內(nèi)膜微環(huán)境，同時研究子宮內(nèi)膜上皮類器官和基質(zhì)細(xì)胞。這個類器官共培養(yǎng)模型不僅支持長期（15天）培養(yǎng)，而且可以模擬人類月經(jīng)周期的關(guān)鍵方面。[4]

△ 人體3D子宮內(nèi)膜微環(huán)境的研究模型圖

子宮內(nèi)膜類器官的誕生，將促進(jìn)對女性月經(jīng)、生殖健康和子宮內(nèi)膜相關(guān)相關(guān)疾?。ㄗ訉m腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等）致病機(jī)制的深入理解。

隨著再生醫(yī)學(xué)的日新月異，那些嚴(yán)重威脅女性健康的復(fù)雜疾?。ㄈ缏殉舶⒆訉m頸癌、子宮內(nèi)膜癌、不孕癥等），有望通過類器官技術(shù)，提供絕佳的體外實驗場所，為深入疾病機(jī)制學(xué)術(shù)研究，貢獻(xiàn)疾病預(yù)防、個性化治療等貢獻(xiàn)更多可能性，推進(jìn)人類健康邁進(jìn)更光明的未來。

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寫在最后

類器官開啟了再生醫(yī)學(xué)的新篇章。通過建立有價值的疾病模型，在體外模擬重現(xiàn)病人疾病模型，為研究復(fù)雜疾病提供了科學(xué)依據(jù)和實驗場所。不僅如此，類器官的培養(yǎng)，對腫瘤治療來說，也有極強(qiáng)的優(yōu)勢，可以用作藥敏檢測、藥物篩查、個性化治療的高效途徑?？梢灶A(yù)見的是，類器官技術(shù)正以乘風(fēng)破浪之勢，昭示未來醫(yī)學(xué)發(fā)展光明的前景。

參考文獻(xiàn)（可上下滑動）

[1] Qian Li,Andrew Sharkey,Megan Sheridan,Ashley Moffett,et,al.Human uterine natural killer cells regulate differentiation of extravillous trophoblast early in pregnancy,January17, 202,Cell Stem Cell,DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.013

[2] Merrick D Pierson Smela, Christian C Kramme,et,al.Directed differentiation of human iPSCs to functional ovarian granulosa-like cells via transcription factor overexpression.Feb 21, 2023 https://doi.org/10.7554/eLife.83291

[3] Nur Yucer,et al,Human iPSC-derived fallopian tube organoids with BRCA1 mutation recapitulate early-stage carcinogenesis,Cell Reports(2021).DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110146

[4] Juan S. Gnecco ,Alexander Brown，et al ,Organoid co-culture model of the human endometrium in a fully synthetic extracellular matrix enables the study of epithelial-stromal crosstalk,Med(2023).DOI:https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.07.004